科学一线|NMN可缓解肌肉带来的疾病

现在肌肉疾病症状越来越普遍，早在2018年4月，《全球脊柱杂志》上就曾发表过一项统计数据，显示被调查者们有65%的人患有颈肩疼痛，大约有76%的人有腰背疼痛。

研究人员报告说，老鼠的NAD+生物合成途径受到破坏，从而促进了畸形线粒体和肌肉细胞结构。此外，烟酰胺单核苷酸(NMN)使用至少部分地恢复了这些细胞缺陷。

肌肉疾病中的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)构成致命的运动神经元疾病，其运动神经元发生变性变化。疾病的发作通常发生在中年后期。ALS的症状包括严重的进行性肌肉萎缩和无力，并伴有呼吸肌并发症，通常导致疾病发作后2至4年生存。ALS的治疗包括症状管理，呼吸支持和药物治疗，这些治疗仅对某些患者有益。先前的研究表明ALS的发病大部分来自遗传学(高遗传力)。此外，具有各种症状和疾病表现(表型)的ALS的复杂性使得将使用ALS动物模型的研究转化为人类临床试验变得困难。

研究员提出了ALS的许多疾病机制，包括代谢紊乱，蛋白质功能异常，线粒体功能异常和神经元功能异常。研究需要阐明这些机制中的每一种促成疾病进展(发病机理)的时机和程度。对这些机制的研究仍在继续;有人认为，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)参与线粒体，神经元和蛋白质功能异常在ALS中起关键作用。

研究员就NAD+生物合成途径的破坏如何影响神经与肌肉(神经肌肉接头)相遇的微观区域以及小鼠模型中的肌肉功能和微观结构。该小组的研究人员从NAD+生物合成途径的破坏以及NMN恢复NAD+的水平着眼于细胞水平的肌肉健康。本质上，他们希望发现NAD+生物合成途径的破坏如何与神经肌肉接头一起影响肌肉健康，以及NMN给药是否可以改善这些缺陷。

研究结果表明，小鼠模型中的细胞损伤在神经肌肉接头处有NAD+生物合成损伤。为了测试涉及NAD+生物合成途径的细胞损伤的影响，该团队的科学家删除了编码该酶Nampt的基因。Nampt在将烟酰胺转化为NMN的挽救途径中充当限速酶，以促进哺乳动物中NAD+的生物合成。因此，如果没有编码Nampt蛋白的基因，则会导致NAD+生物合成的某些破坏。

研究员测量了在神经肌肉接头处含有信号分子（神经递质）的微小液泡的细胞运输。该团队测量了神经肌肉接头处的囊泡释放（胞吐作用）以及神经肌肉接头处的囊泡的形成和内化作用（胞吞作用）。该小组发现，与具有功能性Nampt酶的小鼠相比，不具有Nampt酶的小鼠的神经肌肉接头处小泡的胞吐作用和内吞作用受损。用荧光显微镜观察，用NMN处理不含Nampt蛋白的小鼠可恢复胞吐作用和内吞作用。

研究员发现，Nampt酶缺失后，低电刺激(低频)后骨骼肌的松弛时间较短。在具有Nampt酶缺失的NMN处理的小鼠中，产生了独特的表型，其中肌肉的收缩力减小了，并且失去力的速度也更慢。

因此，科学家观察到NMN的施用在Nampt酶缺失和功能性Nampt之间产生了中间状态。该团队通过检查肌肉收缩，将缺失Nampt酶的小鼠与具有功能Nampt酶的小鼠进行比较。该小组使用一种称为膜片钳分析的方法来分析为此目的而从肌肉收缩中产生的电力(电压)。

研究结果提供了有趣的信息，例如，Nampt酶的缺失促进了结构性问题并减少了神经肌肉接头中的囊泡循环。同样有趣的是，肌肉纤维的结构和功能会因Nampt缺失而受损他们观察到用NMN治疗可以改善神经肌肉接头结构，并通过Nampt酶缺失改善神经肌肉接头处的囊泡循环。

研究小组还观察到NMN治疗可以改善肌肉错位，但不能改善肌肉线粒体畸形。根据该组，NMN给药可以部分恢复肌肉功能。带有Nampt缺失的小鼠的症状类似于ALS模型。而且，人ALS脑中NAMPT水平降低。因此，这项研究提供了有关NAMPT介导的NAD +补救途径在ALS可能病理中的新见解。这项研究证明了NMN的修复特性，这也表明NMN可以为骨骼肌疾病(如ALS)提供有用的治疗剂。

编辑：news